Benannt nach der 125th Street, die zugleich Martin Luther King Jr. Boulevard heißt und oft als „Hauptstraße“ von Harlem gilt.
Im Commissioners’ Plan von 1811 war die 125th Street eine von 15 Ost-West-Straßen mit 100 Fuß Breite; die übrigen Straßen waren 60 Fuß breit. An ihrem westlichen Ende folgt sie heute der Straße, die bis 1920 Manhattan Street hieß, und ihr ursprünglicher Abschnitt dort wurde zur La Salle Street. Die New York Times beklagte die Umbenennungen und bemerkte, die Stadträte „mögen französische Namen“.