Nommée d’après le col du Simplon, dans les Alpes suisses.
La rue reçut son nom le 15 septembre 1906, d’après le col du Simplon et le tunnel ferroviaire du Simplon, ouvert la même année. Elle faisait auparavant partie de la Kopernikusstraße. En 1939, elle fut prolongée sur l’ancienne Ludwig-Lehmann-Straße en direction d’Ostkreuz.