Benannt nach der First Avenue, mit der die Zählung von Manhattans Avenues von 1811 beginnt.
Der Commissioners' Plan von 1811 legte zwölf breite Avenues über die ganze Länge Manhattans an, nummeriert von der First Avenue im Osten bis zur Twelfth Avenue im Westen, dazu weiter östlich die Avenues A bis D. Weiter nördlich wurde der Abschnitt der First Avenue zwischen 42nd und 48th Street 1952 in United Nations Plaza umbenannt, und ihre vielen Krankenhäuser brachten ihr den Spitznamen „Bedpan Alley“ (Bettpfannen-Gasse) ein.