Nommée d'après la First Avenue, par laquelle commence la numérotation des avenues de Manhattan de 1811.
Le Commissioners' Plan de 1811 traça douze larges avenues sur toute la longueur de Manhattan, numérotées de la First Avenue, à l'est, jusqu'à la Twelfth Avenue, à l'ouest, avec les avenues A à D plus à l'est. Plus au nord, le tronçon de la First Avenue entre la 42nd et la 48th Street fut rebaptisé United Nations Plaza en 1952, et ses nombreux hôpitaux lui ont valu le surnom de « Bedpan Alley » (l'allée du bassin hygiénique).