Nommée d’après la 125th Street, également appelée Martin Luther King Jr. Boulevard.
Le plan des commissaires de 1811, qui fixa le quadrillage de Manhattan, en fit l’une des 15 rues est-ouest larges de 100 pieds, les autres rues en faisant 60. Elle est souvent considérée comme la « Main Street » de Harlem, avec l’Apollo Theater et l’Hotel Theresa. Ici, elle croise Lenox Avenue, aussi appelée Malcolm X Boulevard.