Benannt nach der 125th Street, die oft als „Hauptstraße“ von Harlem gilt.
Die Straße trägt den Zweitnamen Martin Luther King Jr. Boulevard. Der Commissioners’ Plan von 1811 machte sie zu einer von 15 Ost-West-Straßen mit 100 statt der üblichen 60 Fuß Breite. Westlich der Convent Avenue wurde die 125th Street auf die bis 1920 Manhattan Street genannte Straße verlegt, und das verbliebene Stück der ursprünglichen 125th Street wurde in La Salle Street umbenannt.