Nommée d'après la 125th Street, souvent considérée comme la « grand-rue » de Harlem.
La rue porte aussi le nom de Martin Luther King Jr. Boulevard. Le plan des commissaires de 1811 en fit l'une des 15 rues est-ouest larges de 100 pieds, au lieu des 60 habituels. À l'ouest de Convent Avenue, la 125th Street fut déviée sur l'ancienne Manhattan Street, appelée ainsi jusqu'en 1920, et le tronçon restant de la 125th Street d'origine fut rebaptisé La Salle Street.