Nommée d’après la 81st Street et l’American Museum of Natural History qui la borde.
Le naturaliste Albert S. Bickmore conçut l’idée du musée en 1861 ; la loi le créant fut signée le 6 avril 1869. Il occupe en grande partie ce qu’on appelait autrefois Manhattan Square. Les plans de 1928 prévoyaient une station à la 79th Street, entrée principale du musée ; la station se trouve à la 81st Street plutôt qu’à la 79th pour tenir compte du musée, mais elle possède sa propre entrée vers celui-ci.