Doit son nom à la Friedrichstraße, qui honore l’électeur Frédéric III, futur roi Frédéric Ier.
La rue s’appelait d’abord simplement Querstraße (rue transversale). Frédéric III, électeur de Brandebourg à partir de 1688 et roi Frédéric Ier de 1701 à 1713, ordonna de la rebaptiser : « Qu’est-ce que c’est, Querstraße ? Il faut un nom convenable – le mien. » Pendant la division de Berlin, la gare fut un point de passage de la frontière ; les Berlinois surnommèrent son hall de départ Tränenpalast (« palais des larmes »), où les visiteurs de l’Ouest disaient au revoir à leurs proches de RDA.